可见李世民对秦琼的信任和自信。
同年七月，李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋。征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队，由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。
特别是秦琼带领的那一队人马，次次冲锋陷阵，一直在战斗的最前沿。
武德四年三月，夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳。
李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。
五月初，李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击。次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。
秦琼建议李世民明修栈道，暗渡陈仓。
李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵。
偏偏这个时候窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃。
一场激烈战斗，恶战之后窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。
大破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，仅仅凭着十几人敢冲入敌军内部，并且大破敌人的阵脚。
立下汗马功劳，此次大战之后秦琼获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
同年七月，窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。
转眼又到了十二月，秦琼随李世民前往河北平叛。
在河北，秦琼再次立了赫赫战功。
武德五年二月，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破。
一直打到刘黑闼失败，到最后被秦琼一箭射穿心而死后，秦琼又被赏赐了许多物资。
武德九年，秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。
后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”
泾河龙王为了和一个算卜先生打赌，结果犯了天条，罪该问斩。
玉皇大帝任命魏征为监斩官。泾河龙王为求活命，向唐太宗求情。太宗答应了，到了斩龙的那个时辰，便宣召魏征与之对弈。没想到魏征下着下着，打了一个盹儿，就魂灵升天，将龙王斩了。
泾河龙王于是抱怨太宗言而无信，日夜在宫外呼号讨命。太宗告知群臣，大将秦叔宝奏道愿同尉迟敬德戎装立门外以待。太宗应允。那一夜果然无事。太宗因不忍二将辛苦，遂命巧手丹青，画二将真容，贴于门上。
秦琼是山东历城县一名马快班头，擅长使用双锏，远近闻名，人送绰号“小孟尝”。在执行公务时结识单雄信、王伯当、徐茂功等绿林好汉。
阴差阳错救了李渊一家，被李渊幼子李元霸当成是神仙。后来惹上官司被发配到北平府，而北平王罗艺却是秦琼的姑父，秦琼得以在罗艺帐下任职，并和罗艺的儿子罗成钻研武艺，传枪递锏。
离开北平府后，秦琼又辗转被杀父仇人靠山王杨林所赏识，成为杨林手下的十三太保。而后秦琼行走江湖所结识的好友及北平府罗成、张公瑾等人一同来历城县给秦琼母亲祝寿，却因为程咬金劫皇纲事泄漏，被杨林抓获，秦琼等救出程咬金后决定起义反隋，并于贾柳楼结义。
在徐茂功的建议下，秦琼单雄信等袭取瓦岗寨，以瓦岗为根据地，正式揭竿起义。程咬金称混世魔王、大德天子，秦琼为兵马大元帅，徐茂功为护师，单雄信、谢映登等为瓦岗五虎将。
瓦岗后来因为新君主李密用玉玺换萧妃，搞的众将士离心离德，秦琼程咬金等离开瓦岗到了洛阳，因见王世充为人奸诈，于是设计离开，投奔到李世民帐下，随李世民东征西讨，统一天下，被李渊封为护国公。后参与玄武门事变，助李世民登上帝位。
李世民起兵时才十八、九岁，年轻气盛，最瞧不得敌人在自己面前耀武扬威。要是打仗时在两军阵前看到对面敌人有嚣张的，就回头给身边的秦琼说“去灭了他。”
于是秦琼纵马持枪而出，独闯敌阵，在万军之中把那个嚣张的家伙给灭掉。——每次都是这样。
秦琼用的枪和一般人不一样，比一般人的要粗要大要重很多，跟随李世民打王世充的时候，秦琼在洛阳城下耀武扬威，把自己的枪插到地上，然后回去了。
王世充派手下人出去拔枪，十几个人一起拔没有拔出来。然后过了一阵秦琼回来了，一把手拔了出来。
公元616年，秦琼跟着张须陀征讨瓦岗，结果张须陀中计战死，秦琼带着其余部下归附裴仁基，后来裴仁基因为和萧怀静不和，杀死萧怀静后投降瓦岗，秦琼不得不跟着裴仁基。
宇文化及杀死杨广，秦琼跟着李密打宇文化及，第一次被宇文化及打散，但是秦琼挺身而出救了李密，并收散兵逆袭了战局，但是因李密负伤，胜仗中部将没有任何奖励，恰逢王世充来攻打瓦岗，李密军溃败，秦琼投降王世充，王世充任秦琼为龙骧大将军。
但是王世充在公元619年自封为帝，将裴仁基处死，秦琼与程咬金看不惯王世充为人，奔投李唐。之后秦琼为李世民父子效力，深得李渊的器重。
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